The Binding of Isaac: Afterbirth+ se inicia quando a mãe de Isaac escuta a voz de Deus, que está exigindo um sacrifício dela, para poder provar toda sua fé. Assim, Isaac foge para o porão, enfrentando multidões de inimigos perturbados, irmãos e irmãs perdidos, seus medos e, eventualmente, sua mãe. Encare este labirinto repleto de desafios e mostre toda sua coragem no mundo de The Binding of Isaac.